Y Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog (KRAS) yw'r isdeip o'r teulu RAS sy'n cael ei dreiglo amlaf, ac fe'i hystyriwyd ar un adeg yn darged "annrugggable". Yn ystod y blynyddoedd diwethaf, mae atalyddion treiglo cofalent sy'n targedu'r mwtaniad KRASG12C wedi gwneud datblygiadau sylweddol, ac mae dau atalydd moleciwl bach, AMG510 (Sotorasib) ac MRTX849 (Adagrasib), wedi'u cymeradwyo'n olynol gan FDA yr UD, sydd wedi cychwyn ton o ymchwil ar cyffuriau sy'n targedu'r targed anodd-i-gyffuriau KRAS. Fodd bynnag, nid oes unrhyw gyffuriau ar y farchnad o hyd ar gyfer treigladau heblaw KRASG12C, yn enwedig KRASG12D, a geir yn eang mewn llawer o diwmorau, ac yn ddiweddar, mae MRTX1133 Mirati, fel yr atalydd KRASG12D llafar cildroadwy cyntaf, newydd fynd i mewn i gam I, sydd wedi bod yn fawr. hwb i'r ymchwil ar gyffuriau sy'n targedu'r treiglad hwn.
Yn ddiweddar, mae tîm ymchwil Zhang Ao o'r Ysgol Fferylliaeth, Prifysgol Shanghai Jiaotong a thîm ymchwil Pang Xiu-feng o'r Ysgol Fywyd, Prifysgol Normal Dwyrain Tsieina wedi cydweithio'n agos i wneud cynnydd wrth astudio moleciwl bach gwrth-tiwmor atalyddion sy'n targedu'r treiglad KRASG12D. Cyhoeddwyd y gwaith yn ddiweddar ar-lein yn y cyfnodolyn academaidd a gydnabyddir yn rhyngwladol Journal of Medicinal Chemistry: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01724.
Yn yr astudiaeth hon, yn seiliedig ar strwythur grisial y cymhleth MRTX1133, cynhaliodd yr ymchwilwyr optimeiddio strwythurol systematig o'r rhanbarth dolen P a feddiannwyd gan y darn modrwy pontio azetidinium sylfaenol, y boced hydroffobig ar ochr chwith y moleciwl lle mae'r cylch naphthalene yn rhyngweithio. , a'r rhanbarth toddyddion lle mae'r cylch bicyclic pyrrolizidine yn rhyngweithio, ar y naill law. Yn benodol, cynhaliwyd y dirywiad o benzyloxymethylene, safle metabolig posibl, i gynyddu sefydlogrwydd y cyfansoddion, tra bod cyflwyno eilydd sidodifluoroolefin cynyddu newydd-deb y moleciwlau, gan arwain at ddosbarth o pyrrolizidine deuterated cyfansoddion ag is-newidyddion sidodifluoroolefin 22 a 28.
Ffigur 2. Dyluniad cyffuriau KRAS newydd yn seiliedig ar strwythurG12Datalyddion.
Roedd cyfansoddion 22 a 28 yn arddangos lefel nanomolar isel (0.3 - 1.6 nM) gweithgarwch atal twf yn erbyn llinellau cell megis AsPc{5}} ac AGS yn mynegi'r treiglad KRASG12D, a gweithgarwch gwannach yn erbyn llinellau cell megis AsPc{5}} ac AGS Straen mutant KRASG12S A549 yn ogystal â chelloedd KRASWT H1299, gan ddangos gwell detholedd ar gyfer KRASG12D. Yn dilyn hynny, canfuwyd bod y cyfansoddion yn hynod weithgar wrth atal rhyngweithiadau protein RAF-RAS ar y lefel foleciwlaidd trwy adeiladu assay homogenaidd ar sail fflworoleuedd wedi'i ddatrys gan amser (HTRF) (IC50=0.48 - 1.19 nM). Ymhellach mewn celloedd canser pancreatig dynol AsPc-1 a chelloedd canser berfeddol AGS, roedd y cyfansoddion newydd yn dibynnu ar ddos ac yn atal yn sylweddol ffosfforyleiddiad proteinau KRAS i lawr yr afon ERK ac AKT. Yn yr un modd, dangosodd dadansoddiad cytometrig llif fod canran y celloedd apoptotig ar ôl 24 awr o driniaeth trwy'r cyfansoddion (50 nM) tua dwywaith yn uwch na chanran y grŵp rheoli gwag. Ym model llygoden tiwmor xenograft llygoden AsPC-1, cyflawnodd y cyfansoddion newydd ataliad twf tiwmor 73.4% a 71.3% (TGI) o dan weinyddiaeth mewnperitoneol o 20 mg/kg ddwywaith y dydd, yn y drefn honno, er nad oedd unrhyw newid sylweddol yn y pwysau corff y llygod. Dangosodd dadansoddiad Western-Blot o feinweoedd tiwmor fod y cyfansoddion newydd yn atal ffosfforyleiddiad proteinau KRAS i lawr yr afon ERK ac AKT in vivo yn sylweddol. Gyda'i gilydd, mae hyn yn awgrymu bod gan y dosbarth hwn o gyfansoddion ddiogelwch da a gweithgaredd gwrth-diwmor gyda photensial ar gyfer ymchwil pellach.
Ffigur 3. Effeithiau gwrth-diwmor cyfansoddion mewn modelau llygoden xenograft tiwmor in vivo.
