Icyflwyniad
Fel y clefyd niwroddirywiol a gydnabyddir fwyaf, ni fu unrhyw driniaeth effeithiol ar gyfer clefyd Alzheimer. Ar 3 Mehefin, datgelodd erthygl a gyhoeddwyd ar Nature Neuroscience mai achos clefyd alzheimer (AD) yw'r anhwylder asideiddio lysosomaidd, sef y mwyaf tebygol o fod yn agos at y gwir. Fodd bynnag, nid yw hyn yn bell o ddatblygiad terfynol cyffuriau ar gyfer clefyd Alzheimer.
Mae nodweddion newidiadau niwropatholegol yn yr ymennydd AD yn cynnwys, a Placiau amyloid a ffurfiwyd gan ddyddodiad protein, tangles niwrofibrilaidd (agregau mewngellol sy'n cynnwys proteinau tau hyperffosfforylaidd), colled synaptig ac atroffi, disbyddiad detholus o systemau niwrodrosglwyddydd (fel acetylcholine) a chyrff Lewy (ychydig o achosion), sy'n arwain at anhwylder gwybodaeth cyfnewid rhwng niwronau a hyd yn oed marwolaeth niwronau, ac yn olaf yn arwain at ad. Felly, mae'r meddylfryd presennol o ddatblygu cyffuriau yn canolbwyntio'n bennaf ar glirio Protein amyloid (a Protein), yn rheoleiddio protein tau, a phoen (atalydd acetylcholinesterase), ond yn y blynyddoedd diwethaf, mae yna hefyd rai mecanweithiau a thriniaethau newydd o AD, megis theori llid, therapi bôn-gelloedd a therapi genynnau. Mae niwropatholeg clefyd Alzheimer yn cynnwys nifer o broteinau amyloid- (A ) Placiau amyloid allgellog o oligomers a thanglau mewnneuronaidd sy'n cynnwys tau ffosfforyleiddiad. Mae microglia ac astrocytes yn cael eu actifadu, gan arwain at ymlediad niwro-llid a niwropatholeg. A Rhagdybiaeth rhaeadru protein a Protein yw prif elfen brotein placiau gwasgaredig a niwrolidiol, sy'n tarddu o broteolysis protein rhagflaenydd amyloid (APP). Mae ap yn brotein trawsbilen integredig math 1 gydag a Mae rhan C-terminal o wedi'i fewnosod yn y gellbilen. Cynhyrchu a Mae protein yn gofyn am ddau gam hydrolysis protein yn olynol, sy'n cael eu pennu yn gyntaf gan — Enyn ysgrif- enyddol yn a Mae rhanbarth N-terminal y dilyniant yn hollti ap, gan gynhyrchu terfynellau N hydawdd ychydig yn fyrrach (apiau ） A darn amyloid C-terminal (C99), - Mae holltiad C99 trwy gyfrinachedd yn rhyddhau 50 o weddillion yn nherfynell C yr ap, a elwir yn barth mewngellol ap (AICD) ac a .
Yn y broses o'i ddadelfennu, mae lysosomau mewn celloedd yn cymryd y rhan fwyaf o'r gwaith. Mae anhwylderau asideiddio lysosomaidd yn arwain at wallau cellog wrth gynhyrchu a Ni all y protein gael ei ddadelfennu'n normal, ac yna cynnal y lysosom, gan wneud i'r gell rwygo a Mae'r protein yn cael ei ryddhau y tu allan i'r gell ac yn ffurfio plac ymhellach.
A Gall proteinau sbarduno cyfres o raeadrau signal. Mae astudiaethau wedi canfod y gallant leihau plastigrwydd synaptig (nodweddion cryfder cysylltiad synaptig addasadwy (rhyddhau niwrodrosglwyddydd, math sensitif o synaps sy'n derbyn celloedd, ac ati) neu leihau dwysedd synaptig trwy'r ffyrdd canlynol. 1. Mae'n rhwymo i brotein prion cellog (PrPC) , yn actifadu Fyn kinase, ac yna'n troi ar ataliad hirdymor o synapsau (LTD) trwy lwybr derbynnydd glwtamad math NMDA (NMDAR) 2. Mae'r llwybr nad yw'n NMDAR yn ffurfio cymhleth teiran gyda derbynyddion PrPc a glwtamad metabotropig 5 (mglu5rs), gan arwain mewn plastigrwydd synaptig â nam a dwysedd synaptig gostyngol 3. A Gall cronni protein tau arwain yn anuniongyrchol at gronni a thryledu protein tau yn rhanbarthau'r ymennydd. 4,A Gall protein atal derbynnydd asetylcoline (AChR), cymell Ltd, ac arwain at atal trosglwyddiad synaptig. Sefyllfa bresennol ymchwil a datblygiad cyffuriau gan ddefnyddio gwrthgyrff monoclonaidd i rwymo allgellog a Monomer protein / agreg hydawdd (y dull mwyaf prif ffrwd ar hyn o bryd) i atal ei polymerization neu ysgogi llwybrau signal i lawr yr afon. Y cyffuriau cynrychioliadol yw aducanumab o Baijian, donanemab o Lilly a crenezumab o Roche. Ond yn ol a Damcaniaeth rhaeadru signal, mewn a Mae cynhyrchu protein a'r broses ddiraddio yn cael cyfleoedd ar gyfer ymchwil a datblygu cyffuriau. Ar hyn o bryd, mae rhywfaint o ymchwil a datblygu cyffuriau wedi'i anelu at ap i gynhyrchu a Proses protein - Cyfrinachu a datblygu ei atalydd (atalydd beta secretase/bace), megis mh-84 Prifysgol Frankfurt a mbi-10 o MSD. Fodd bynnag, mae'r rhain yn y cam ymchwil cyn clinigol ar hyn o bryd, ac mae llawer o ffordd i fynd eto cyn dod yn feddyginiaeth patent. Mae yna hefyd gyfarwyddiadau ymchwil eraill, fel a Atalydd agregu (asid trimerig, sharinositol, pbt2) a Antigen (AN-1792, vanutide, ad02, cad-106) gwrth-A Gwrthgorff polyclonaidd (imiwnoglobwlin) - Atalyddion secretase (begacestat, semagacestat ac avagacestat) - Rheoleiddiwr ensymau cyfrinachol (tarenflurbil) - Safle atalyddion amyloid protein lyase (bace) rhagflaenydd (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat, a lanabecestat). Gellir defnyddio blocio ei lwybr i lawr yr afon hefyd fel syniad newydd ar gyfer datblygu cyffuriau treulio anaerobig. Er enghraifft, datgelodd erthygl a gyhoeddwyd ar wyddoniaeth ar 1 Mehefin eleni y gall modulator allosteric mud mglu5rs (SAM) (bms-984923, Bristol Myers Squibb) wrthdroi colled synaptig mewn llygod Alzheimer. Mae cyffuriau NMDA hefyd wedi'u datblygu ar gyfer llwybr NMDAR. Er bod y cyffur hwn yn cael effaith dda ar wella niwrowybyddiaeth, mae'n hawdd achosi iselder. Rhagdybiaeth protein Tau Mae tau yn un o'r proteinau sy'n gysylltiedig â microtiwbwl (map) sy'n sefydlogi microtiwbwlau niwronaidd, yn bennaf mewn acsonau (o'i gymharu â MAP2 dendritig somatig). Mae'r trosglwyddiad gwybodaeth rhwng niwronau yn dibynnu ar ficrotiwbynnau fel yr orbit, ac mae protein tau yn cyfuno â microtiwbwlau i gynnal ei sefydlogrwydd. Pan fydd safle allweddol tau wedi'i ffosfforyleiddio (yn bennaf ser262 neu ser214), mae tau yn cael ei ryddhau o'r microtiwbwlau rhwymedig, gan arwain at rwygiad microtiwbyn a thau agregu yn helices pâr (PHF). Mae gorffosfforyleiddiad Tau a chlymau niwroffibrilaidd yn gydrannau allweddol o batholeg AD a chredir eu bod yn cael eu hachosi gan i fyny'r afon a o'r ymennydd dynol Patholeg synaptig a yrrir, a chyda a Synergedd i golled synaptig pellach.
Mae'r safle ffosfforyleiddiad allweddol tau yn cynnwys parth N-terminal asidig, parth canolradd cyfoethog sylfaenol a proline, parth sylfaenol sy'n cynnwys tri neu bedwar ailadroddiad mewnol, a pharth C-terminal. Gellir ei ffosfforyleiddio mewn sawl safle, y mae rhai ohonynt yn rheoleiddio ei briodweddau rhwymo microtiwb. Mae nifer o fotiffau ser pro neu thr Pro sy'n ymddangos mewn dau ranbarth ar ddwy ochr y dilyniant ailadrodd mewnol yn cael effaith gymedrol yn unig ar ryngweithiad microtiwbwl tau, ond gellir eu defnyddio fel offeryn diagnostig ar gyfer ad fel tau ffosfforyleiddiad. Mae hefyd yn darged o kinases cyfeiriedig proline, megis glycogen synthase kinase 3, cyclin kinase Cdk5 neu MAP kinase. Mae safleoedd eraill yn cynnwys protein kinase A (fel ser214), kinase affinedd rheoledig microtubule (marc, ar motiff kxgs, gan gynnwys ser262, ser356), neu dargedau o kinase protein Ca 2 plus / calmodulin dibynnol (ser416). Syniadau ymchwil a datblygu protein tau
Mae llawer o safleoedd ffosfforyleiddiad annormal wedi'u lleoli ar fotiffau ser pro neu thr Pro, felly mae gwrthgyrff amrywiol a ddatblygwyd ar gyfer ad tau yn adweithio â'r safleoedd ffosfforyleiddiad hyn. Yn ddiweddar, mae astudiaethau cysylltiad genom-eang wedi dangos bod cronni niwro-llid yn ffactor risg genetig sy'n cyfryngu cychwyniad a dilyniant AD. Mewn astudiaethau dynol, mae mwy na 25 o loci genetig yn gysylltiedig â'r risg o AD, y mae'r rhan fwyaf ohonynt yn cael eu mynegi'n bennaf mewn microglia ac yn gysylltiedig â niwro-lid. Gall niwroinflammation hyrwyddo a Cynhyrchu protein a ffosfforyleiddiad tau a achosir. Niwro-fflamiad a'i lwybr i lawr yr afon a Mae microglia o amgylch y plac yn cael ei actifadu i gyflwr pro-llidiol ac yn secrete interleukin (IL) -1 . IL-1 Hyrwyddo protein rhagflaenydd amyloid hydawdd (Sapp) mewn niwronau Cenhedlaeth o, Sapp Trwy actifadu ffactor niwclear kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 mewn microglia trawsgludo signal Cenhedlaeth o. Ar yr un pryd, a Ysgogi corff llidiol NLRP3, cynhyrchu caspase wedi'i actifadu-1 o procaspase anweithredol-1, ac achosi microglia i secretu IL ymhellach-1 . Mae'r cylch hwn yn gwneud digwyddiadau niwrolidiol yn gronig ac yn achosi hyperffosfforyleiddiad tau a gostyngiad mewn proteinau synaptig mewn niwronau trwy actifadu llwybr protein kinase p38 mitogen activated (p38 MAPK). Y ffactorau pro-llidiol cynrychioliadol sy'n rheoleiddio niwro-lid microglia mewn clefyd Alzheimer (AD) a ragdybiwyd gan ymchwil niwropatholeg yw'r ffactorau rheoleiddiol sy'n gysylltiedig â mecanwaith niwrolidiol AD, gan gynnwys protein trawsbilen cell mêr esgyrn-2 (TREM2) (lleihau bydd ei holltiad hydrolytig yn gwaethygu niwro-llid ac mae'n rheoleiddiwr gweithgaredd microglia'r ymennydd), dilyniant ailadrodd leucine (NLR) sy'n gyfoethog mewn parth rhwymo niwcleotid a pharth pyrin 3 (NLRP3), apoptosis cysylltiedig â dot fel protein (ASC), CD33 a CD22 sy'n cynnwys recriwtio caspase parth (ASC). Rheoleiddiwr homeostasis calsiwm yn yr ymennydd, microglia yw'r math mwyaf helaeth o gelloedd imiwnedd, sy'n cyfrif am fwy nag 80 y cant o'r holl gelloedd imiwnedd. Mae cysylltiad agos rhwng homeostasis calsiwm ac actifadu microglia, a Cynyddu lefelau calsiwm mewngellol, sydd yn ei dro yn cyfrannu at actifadu cyrff llidiol NLRP3 mewn microglia. Mae rôl proteinau teulu rheoleiddiwr calsiwm homeostasis (calhm, CALHM1, calhm2 a calhm3) wedi denu mwy a mwy o sylw ym maes ymchwil AD. Mewn llygod calhm2 knockout, a Gostyngwyd gwaddodiad a niwro-lid yn sylweddol, a lliniarwyd nam gwybyddol cysylltiedig â hysbysebion. Ar hyn o bryd mae therapi genynnol apoE4 wedi nodi mai'r genyn sy'n gysylltiedig â hysbyseb yw treiglad genyn ApoE, yn enwedig genyn apoE4. Gellir cyfeirio at rôl y genyn hwn fel datblygiad arloesol! Cyhoeddodd Cell erthygl ar fecanwaith apoE4 sy'n achosi clefyd Alzheimer. Ar hyn o bryd, mae rhai treialon clinigol hefyd wedi'u hanelu at y genyn hwn. Derbynnydd wedi'i actifadu gan amlhau peroxisome Coactivator-1 （PGC{0}} ） PGC{0}} Yn ymwneud yn bennaf â rheoleiddio - Cynhyrchu ensym hollti APP 1 (BACE-1), sy'n gyfrifol am a Cynhyrchu o. Mae un yn cynnwys amlygiad i hpgc-1 Dangosodd treialon clinigol llygod trawsgenig APP23 fod cof llygod wedi'i wella a bod dyddodion amyloid yn cael eu lleihau. Yn ogystal, oherwydd y mynegiant cynyddol o NGF a ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd, mae crispr/cas9ad hefyd yn cael effaith niwro-amddiffynnol. Mae gan Crispr/cas9ad y sail enetig o dueddiad i dreigladau genyn ap, PSEN1 a psen2. Mae hefyd yn gysylltiedig â mynegiant alelau apoE4. Gellir defnyddio'r loci genynnau hyn fel targedau therapiwtig. Ar hyn o bryd, bu rhai astudiaethau triniaeth wedi'u targedu gan ddefnyddio CRISPR, fel a ganlyn:
Crynodeb
Mae mwy a mwy o dystiolaeth yn dangos bod ad yn glefyd heterogenaidd a achosir gan fecanweithiau pathoffisiolegol amrywiol y tu hwnt i ddogma nodweddiadol. Er enghraifft, nid oes gan hyd at un rhan o dair o gleifion sy'n cael diagnosis clinigol o ad a Nid oedd croniad, a llawer o gleifion a gafodd ddiagnosis o hysbyseb mewn biopsi post mortem, yn dangos nam gwybyddol. Mae damcaniaethau cyfredol yn credu y gallai fod gan glefyd Alzheimer wahanol achosion o glefyd fel canser, felly efallai mai adnabod biomarcwyr moleciwlaidd hysbyseb i wahaniaethu rhwng gwahanol isdeipiau yw'r allwedd i ddatblygu cyffuriau mwy effeithiol, ac yn y dyfodol, cyffuriau ar gyfer trin clefyd Alzheimer ag achosion gwahaniaethol bydd yn blodeuo.
