Ydy PD-1 yn dal yn werth ei wylio yn 2023?
Werth. Yn 2022, cyrhaeddodd gwerthiant y ddau atalydd PD-1, sef K-cyffuriau ac O-gyffur yn unig, $29.1 biliwn, sy'n cyfateb i RMB 202.2 biliwn. Yn 2022, disgwylir i raddfa marchnad gyffuriau arloesol Tsieina beidio â bod yn fwy na 164 biliwn yuan.
Yn wyneb data llethol, nid oes neb yn amau potensial PD-1.
Efallai y byddwch yn dweud mai'r Unol Daleithiau yw'r Unol Daleithiau, ac mae gan PD Tsieina-1 ei hamodau cenedlaethol ei hun. Wedi'r cyfan, y realiti yn Tsieina yw bod mwy na dwsin o fodelau PD-1 yn rholio i fyny ac yn marw, ac mae pris PD-1 yn torri drwy'r llawr.
Ond mewn gwirionedd, mae darn o dir heb ei gyffwrdd yn dal i fod yn y farchnad PD-1 ddomestig, sef y farchnad ymwrthedd PD-1.
Er bod PD{0}} yn cael effaith gref, ni all ddianc rhag tynged ymwrthedd i gyffuriau. Mae ymchwil yn dangos nad yw tua 60% o gleifion yn ymateb i driniaeth PD-1, ac mae llawer o ymatebwyr yn datblygu ymwrthedd caffaeledig ar ôl yr ymateb cychwynnol. Yn bwysicach fyth, mae mecanweithiau posibl ymwrthedd i gyffuriau yn anhysbys i raddau helaeth o hyd.
Mae hyn yn arwain at anghenion clinigol sylweddol nas diwallwyd ym maes ymwrthedd PD-1. Mae sut i drefnu triniaeth ddilynol ar gyfer cleifion o'r fath a goresgyn y broblem o ymwrthedd PD-1 yn fater ymarferol mawr wrth drin tiwmor.
Yn bwysicach fyth, wrth i brisiau ostwng, mae PD{0}} eisoes o fewn cyrraedd i gleifion domestig. Mae hyn hefyd yn golygu pa mor helaeth yw'r farchnad ar gyfer PD-1 heddiw, pa mor boeth fydd y farchnad ar gyfer ymwrthedd PD-1 yn y dyfodol.
Ar gyfer PD-1, mae gennym lawer o bethau anhysbys o hyd ac mae angen i ni gynnal parch ac ysbryd mentrus bob amser.
Yn wyneb Gwlad yr Addewid o'r fath, mae mentrau fferyllol sydd â synnwyr arogli brwd hefyd wedi gweithredu.
01
Cyfrinach y Brenin Meddygaeth
Hyd yn oed os yw PD-1 eisiau dod yn frenin cyffuriau newydd, mae problem fawr o hyd - ymwrthedd i gyffuriau.
Yn ôl astudiaeth ar ddiogelwch, gweithgaredd, a chydberthynas imiwn PD-1 yn y cyfnodolyn meddygol uchaf The Lancet, mae hyd at 60% o gleifion yn datblygu ymwrthedd sylfaenol i PD-1. Hynny yw, nid oes gan 60% o gleifion canser unrhyw ymateb i PD-1 o gwbl.
Ymhlith yr ychydig gleifion sy'n weddill, mae rhai o hyd a fydd yn datblygu ymwrthedd i PD-1 yn raddol, sef ymwrthedd caffaeledig, wrth i'r amser meddyginiaeth gynyddu.
Ar hyn o bryd, nid oes ystadegau clir ar yr achosion o ymwrthedd a gaffaelwyd i gyffuriau, ac mae'r tebygolrwydd y bydd cleifion yn datblygu ymwrthedd i gyffuriau PD-1 a gaffaelwyd yn amrywio rhwng gwahanol fathau o diwmor.
Fodd bynnag, gallwn barhau i ddefnyddio sawl treial clinigol fel ffenestri i ddeall yn fras nifer yr achosion o PD-1 ymwrthedd a gaffaelwyd.
Yn y treial Checkmate032 a gynhaliwyd gan gyffur O a'r treial Keynote180 a gynhaliwyd gan gyffur K, roedd nifer yr achosion o PD-1 ymwrthedd a gafwyd mewn cleifion canser esoffagaidd yn amrywio o 42% i 71%; Yn y treial Keynote048 a gynhaliwyd gan gyffur O a threial clinigol HAWK o gyffur D, roedd nifer yr achosion o PD-1 ymwrthedd a gaffaelwyd mewn cleifion canser y pen a'r gwddf yn amrywio o 35% i 54%.
O'r data arbrofol uchod, gellir gweld nad yw cyfran y gwrthiant PD-1 yn isel. Dychmygwch pe gallem ddatrys problem ymwrthedd PD-1, byddai nifer sylweddol o gleifion yn elwa ohono.
Felly sut allwn ni ddatrys y broblem hon? Fel y dywed y dywediad, mae adnabod eich hun a'r gelyn yn anorchfygol ym mhob brwydr, yn enwedig yn y frwydr yn erbyn celloedd canser. Er mwyn datrys problem ymwrthedd cyffuriau PD-1, mae angen deall mecanwaith ymwrthedd i gyffuriau.
Mewn gwirionedd, mae mecanwaith ymwrthedd PD-1 yn eithaf cymhleth, ac nid yw ymchwilwyr eto wedi astudio mecanwaith ymwrthedd PD-1 yn llawn. Fodd bynnag, yn ôl ymchwil sy'n bodoli eisoes, mae ymwrthedd cyffuriau PD-1 yn gysylltiedig fwy neu lai â phroblemau celloedd T.
Gwyddom mai swyddogaeth atalyddion PD-1 yw "brecio", lleddfu ataliad y system imiwnedd, a galluogi celloedd T imiwn i ladd celloedd canser.
Ond efallai y bydd milwyr sy'n ymladd â haearn hefyd eisiau "pysgota", ac nid yw celloedd T yn eithriad. Unwaith na fydd celloedd T bellach eisiau ymladd, ni waeth faint o PD{0}} sy'n ymladd gwaed cyw iâr yn y sefyllfa hon, ni all ysgogi ysbryd ymladd celloedd T.
Nid ychydig yw'r rhesymau dros anweithgarwch celloedd T. Pan fydd y mecanwaith cyflwyno antigen yn cael ei rwystro neu ei is-reoleiddio, ni ellir derbyn y signal ac ni ellir adnabod celloedd canser, gan arwain at amlhau celloedd T; Pan fydd IFN- Colli sensitifrwydd annormal y llwybr a streic celloedd T; Pan gaiff ei ysgogi'n barhaus gan lid cronig, gan arwain at ddisbyddu celloedd T a streic arall.
Yn ogystal â rhesymau mewnol, gall rhesymau allanol hefyd arwain at ymwrthedd i gyffuriau PD-1, megis atal micro-amgylchedd tiwmor.
Er mwyn goroesi'n well, bydd tiwmorau'n creu darn o bridd sy'n addas ar gyfer twf, hynny yw, micro-amgylchedd tiwmor. Mae'r micro-amgylchedd tiwmor nid yn unig yn gwneud y celloedd cyfagos yn imiwnedd, ond hefyd yn helpu celloedd tiwmor i ddianc rhag ymosodiadau imiwn.
Er enghraifft, pan fydd cemocinau mewn tiwmorau fel CCL2, CCL5, CCL7 a CXCL8 yn rhwymo derbynyddion, bydd celloedd imiwnedd yn cael eu recriwtio i'r micro-amgylchedd tiwmor i atal swyddogaeth celloedd T, gan arwain at ymwrthedd i gyffuriau PD-1.
Yn syml, mae celloedd T wedi'u hamgylchynu gan grŵp o ffrindiau llwynog a ffrindiau cŵn. Yn y sefyllfa hon, hyd yn oed os yw PD-1 yn gweiddi'n uchel, mae'r celloedd T sydd wedi'u swyno yn gwrthod gweithio.
Wrth gwrs, mae'r rhesymau dros ymwrthedd i gyffuriau yn PD-1 yn niferus a chymhleth, a dim ond rhai o'r rhesymau yw'r uchod. Fodd bynnag, mae hyn hefyd yn rhoi syniadau i ymchwilwyr ar gyfer datblygu strategaethau i frwydro yn erbyn ymwrthedd i gyffuriau.
02
Gwrthfesurau ar gyfer Gwrthsafiad PD-1
Fel y dywed y dywediad, Milwyr i'r gelyn, daear ar gyfer llifogydd. Ar hyn o bryd, mae ymchwilwyr yn archwilio ffyrdd amrywiol o fynd i'r afael ag ymwrthedd PD-1.
Er enghraifft, gan ddechrau o'r micro-amgylchedd tiwmor, gan y bydd micro-amgylchedd y tiwmor yn effeithio ar effaith PD-1, gallwn ddechrau o newid y microamgylchedd tiwmor.
Mae yna lawer o ffyrdd o newid micro-amgylchedd y tiwmor. Er enghraifft, gellir defnyddio cemotherapi cyfun PD-1 i newid micro-amgylchedd y tiwmor ac ymateb i ymwrthedd PD-1.
Yn benodol, gall cemotherapi wella imiwnogenigrwydd celloedd canser trwy ychwanegu cyfadeiladau antigen newydd, achosi marwolaeth celloedd imiwnedd, a newid yr amgylchedd cytocin yn y micro-amgylchedd tiwmor.
Mae effeithiolrwydd PD-1 ynghyd â chemotherapi hefyd wedi'i gadarnhau mewn treialon clinigol. Mewn treial clinigol, cafodd cleifion a ddatblygodd eu cyflwr ar ôl derbyn triniaeth PD-1 eu hail drin â'r cyffur cemotherapi dexcitabine wedi'i gyfuno â PD-1 carlizumab. Dangosodd y canlyniadau fod cyfnod goroesi heb ddilyniant cleifion yn sylweddol hirach na chyfnod y cleifion a oedd yn defnyddio PD-1 yn unig.
Yn yr un modd, gall PD-1 ynghyd â chyffuriau gwrth-fasgwlaidd newid micro-amgylchedd y tiwmor hefyd.
Ni ellir gwahanu twf a datblygiad tiwmorau oddi wrth gyflenwad pibellau gwaed. Mae pibellau gwaed nid yn unig yn darparu ocsigen a maetholion, ond hefyd yn cael gwared ar wastraff, gan eu gwneud yn brif gynorthwyydd mewn twf tiwmor. Gall cyffuriau gwrth-angiogenesis wrthdroi'r gwrth-imiwnedd a achosir gan hypocsia meinwe a chelloedd gwrthimiwnedd, gan wneud i'r micro-amgylchedd tiwmor newid o imiwnedd gwrthimiwn i imiwnedd cefnogol, sy'n hanfodol i ddatblygiad ymwrthedd canser.
Mewn ymateb i ddisbyddiad celloedd T, gallwn ddod o hyd i ffyrdd o ailgynnau eu hysbryd ymladd.
Gan mai dibynnu'n unig ar y signal ysgogi a allyrrir gan PD-1, gall celloedd T nad ydynt yn deffro ac yn esgus cysgu gael eu hysgogi trwy weithredu ar dargedau lluosog gyda'i gilydd. Er enghraifft, triniaeth gydweithredol ag atalyddion pwynt gwirio imiwnedd megis PD-1, CTLA-4, a LAG-3. Gall uwch-reoleiddio derbynyddion pwynt gwirio imiwnedd cyd-ataliol chwyddo signalau cyd-ysgogol i actifadu pŵer ymladd celloedd T.
Mae'r pâr o LAG-3 a PD-1 yn ceisio goresgyn y broblem o ymwrthedd PD-1. Yng nghynhadledd ELC 2023, dangosodd treial clinigol o wrthgorff monoclonaidd LAG{-3 ynghyd â chyffur K y potensial i oresgyn ymwrthedd PD-1. Mae treialon clinigol wedi dangos, ar gyfer canser yr ysgyfaint ail linell metastatig nad yw'n gell fach sy'n gwrthsefyll PD-1/PD-L1, bod 83% o gleifion wedi profi arafiad twf tiwmor ac yn targedu lleihau briwiau ar ôl derbyn imiwnotherapi deuol.
Wrth gwrs, yn ogystal â'r dulliau uchod, mae yna lawer o strategaethau o hyd i frwydro yn erbyn ymwrthedd PD, megis firws oncolytig wedi'i gyfuno â therapi PD-1, ADC wedi'i gyfuno â therapi PD-1, brechlyn antigen newydd personol, ac ati.
I grynhoi, mae'r hud yn codi o droedfedd, a thrwy archwilio parhaus, bydd problem ymwrthedd PD-1 bob amser yn dod o hyd i ateb.
03
Gwlad yr Addewid nesaf
A oes unrhyw gyfleoedd yn y maes PD-1?
Wrth gwrs mae yna. Ym maes ymwrthedd PD-1, mae galw clinigol helaeth nas diwallwyd.
Oherwydd yr achosion amrywiol o ymwrthedd PD-1 ymhlith gwahanol rywogaethau canser, byddwn yn cymryd canser yr ysgyfaint fel enghraifft.
Yn ôl y data a ryddhawyd gan y Ganolfan Ganser Genedlaethol yn 2022, roedd 828000 o gleifion canser yr ysgyfaint newydd yn Tsieina yn 2016, gyda 70% o gleifion â chanser datblygedig yr ysgyfaint yn bodloni'r atalydd PD-1/L1 cyffur sengl neu gemotherapi cyfunol. fel y driniaeth safonol llinell gyntaf.
Ymhlith y cleifion hyn, bydd tua 70% ohonynt yn datblygu ymwrthedd i gyffuriau. Mae hyn hefyd yn golygu y gall 400000 o gleifion ddatblygu ymwrthedd PD-1/PD-L1. Ac ar gyfer y grŵp hwn o gleifion, nid oes llawer o ddulliau triniaeth da ar gael o hyd.
Dim ond canser yr ysgyfaint yw hwn, o ystyried natur cyffuriau gwrthganser sbectrwm eang PD-1, gellir galw datblygiad cyffuriau ar gyfer cleifion ag ymwrthedd PD{-1 yn gefnfor glas newydd.
Mae hyn hefyd yn darparu datrysiad arloesol ar gyfer y farchnad PD-1, gan ddechrau o ddatrys problem ymwrthedd PD-1.
Mewn gwirionedd, mae llawer o chwaraewyr yn Tsieina wedi lansio cynllun o amgylch yr angen clinigol hwn sydd heb ei ddiwallu. Er enghraifft, mae chwaraewyr domestig fel Xinda Biotech/Laikai Pharmaceutical, ThinkTok/Microchip Biotech, a Wanchun Pharmaceutical i gyd wedi cynnal treialon clinigol o therapi cyfuniad PD-1 ar gyfer ymwrthedd PD-1.
Mae rhai chwaraewyr hefyd wedi mabwysiadu ymagwedd wahanol ac wedi dewis ymateb i wrthwynebiad PD-1 ar ffurf gwrthgyrff deuol. Ar hyn o bryd, mae ymchwil glinigol wedi'i chynnal ar PD-1/CTLA-4 Cardenilli gwrthgorff deuol o Kangfang Biotechnology, gan dargedu canser yr ysgyfaint datblygedig nad yw'n gelloedd bach sy'n gallu gwrthsefyll PD-1/PD-L1.
Yn y gorffennol, mae imiwnotherapi a gynrychiolir gan atalyddion pwynt gwirio imiwnedd PD-1/PD-L1 wedi newid patrwm trin tiwmorau, ond mae problemau ymwrthedd i gyffuriau wedi cyfyngu ar ofod dychymyg PD{3}}.
Mae canfod ac ehangu buddiolwyr PD-1 yn her a chyfle newydd yn oes imiwnotherapi. Gall pwy bynnag a all agor y drws hwn yn llwyddiannus dderbyn gwobrau cyfoethog.
Ydych chi'n barod i archwilio Gwlad yr Addewid hon?
