Hangzhou Jeci biocemegol technoleg Co., Ltd.yn fenter ffisegol a chemegol sy'n seiliedig yn bennaf ar y diwydiant fferyllol a chemegol. Mae'r cwmni wedi'i sefydlu ers amser maith. Mae wedi'i leoli yn Ardal Shangcheng, tir trysor feng shui yn Hangzhou, Talaith Zhejiang. Mae'n hardd ac yn gyfoethog, gyda phobl rhagorol, cludiant cyfleus a datblygiad economaidd.
Mae cymwysterau a thystysgrifau cemegol amrywiol ein cwmni wedi'u cwblhau, mae yna amrywiaeth o ganolraddau fferyllol a chemegau rhagflaenol, ac mae'r rhan fwyaf o'r cymwysterau busnes nwyddau peryglus cyffredin, ac mae ganddynt gymwysterau mewnforio ac allforio cyflawn, mae cynhyrchion y cwmni'n cael eu gwerthu ledled y byd, a Gweithredu ar gyfer mewnforio ac allforio cynhyrchion amrywiol megis cemegau peryglus.
Mae'r cwmni'n ymwneud yn bennaf â cyfanwerthu, manwerthu, cynhyrchion biolegol, canolradd fferyllol, offer meddygol o'r radd flaenaf, cynhyrchion petrolewm, cynhyrchion rwber, cynhyrchion plastig, adweithyddion biolegol, adweithyddion profi biocemegol a nwyddau traul, adweithyddion cemegol; gweithrediadau fferyllol (gan weithredu gyda thrwyddedau dilys) Mewnforio ac allforio nwyddau a thechnoleg (ac eithrio prosiectau a waherddir gan gyfreithiau cenedlaethol a rheoliadau gweinyddol, a chyfreithiau a rheoliadau gweinyddol yn nodi mai dim ond ar ôl cael trwydded y gellir gweithredu prosiectau sy'n cyfyngu ar weithrediadau). (Gall prosiectau sy'n amodol ar gymeradwyaeth yn ôl y gyfraith gael eu gweithredu ar ôl cael eu cymeradwyo gan adrannau perthnasol)
Mae cymwysterau a thystysgrifau cemegol amrywiol ein cwmni wedi'u cwblhau, mae yna amrywiaeth o ganolraddau fferyllol a chemegau rhagflaenol, ac mae'r rhan fwyaf o'r cymwysterau busnes nwyddau peryglus cyffredin, ac mae ganddynt gymwysterau mewnforio ac allforio cyflawn, mae cynhyrchion y cwmni'n cael eu gwerthu ledled y byd, a Gweithredu ar gyfer mewnforio ac allforio cynhyrchion amrywiol megis cemegau peryglus.
Mae'r cwmni'n ymwneud yn bennaf â cyfanwerthu, manwerthu, cynhyrchion biolegol, canolradd fferyllol, offer meddygol o'r radd flaenaf, cynhyrchion petrolewm, cynhyrchion rwber, cynhyrchion plastig, adweithyddion biolegol, adweithyddion profi biocemegol a nwyddau traul, adweithyddion cemegol; gweithrediadau fferyllol (gan weithredu gyda thrwyddedau dilys) Mewnforio ac allforio nwyddau a thechnoleg (ac eithrio prosiectau a waherddir gan gyfreithiau cenedlaethol a rheoliadau gweinyddol, a chyfreithiau a rheoliadau gweinyddol yn nodi mai dim ond ar ôl cael trwydded y gellir gweithredu prosiectau sy'n cyfyngu ar weithrediadau). (Gall prosiectau sy'n amodol ar gymeradwyaeth yn ôl y gyfraith gael eu gweithredu ar ôl cael eu cymeradwyo gan adrannau perthnasol)
Yn Tsieina, mae gennym dîm ymchwil a datblygu cydweithredol cryf, sy'n gweithio'n fanwl gyda sefydliadau ymchwil cyffuriau newydd a gweithfeydd prosesu arfer lluosog. Mae gennym sianeli gwerthu domestig da iawn ac mae gennym berthnasoedd hirdymor gyda chwmnïau domestig, gan gynnwys cymwysiadau cynnyrch, trosglwyddo technoleg, cyflenwi cynnyrch, prosesu personol, ac asiantau unigryw ar gyfer cynhyrchion lluosog mewn sawl rhanbarth. Yn ogystal, rydym hefyd yn darparu gwasanaethau ymgynghori ardystio system rheoli ansawdd ffatri.
Yn rhyngwladol, mae gennym gysylltiadau masnach hirdymor ag India, De-ddwyrain Asia, De Corea, Japan a marchnadoedd eraill, ac rydym yn darparu cynhyrchion yn y broses gyfan o wasanaethau marchnad a gwerthu. Ar yr un pryd, rydym hefyd yn darparu gwasanaethau cofrestru cynnyrch, ymgynghori a sianel gwerthu ar gyfer cwmnïau tramor yn y farchnad Tsieineaidd.
Mae flavonoidau wedi bod yn ffynhonnell boblogaidd ar gyfer ymchwil a datblygu cyffuriau newydd ers amser maith. Ond faint o gyfansoddion flavonoid sydd wedi ei wneud yn gyffuriau cymeradwy mewn gwirionedd?
Cynhaliodd tîm o ddisgyblaeth Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol Forol ym Mhrifysgol Meddygaeth Tsieineaidd Traddodiadol Shandong, mewn cydweithrediad â'r grŵp ymchwil dan arweiniad yr Athro Zhang Peicheng yn Sefydliad Materia Medica, Academi Gwyddorau Meddygol Tsieineaidd, a'r darparwr gwasanaeth data mawr fferyllol YAOZHI.com, astudiaeth systematig o gloddio data ac integreiddio. Am y tro cyntaf, fe wnaethant adolygu'n gynhwysfawr y cynnydd byd-eang o ran datblygu cyffuriau flavonoid. Yr astudiaeth, dan y teitl"Datblygiad clinigol a dadansoddiad gwybodeg o gyffuriau flavonoid naturiol a lled-synthetig: adolygiad beirniadol", a gyhoeddwyd yn y newyddiadurCylchgrawn Ymchwil Uwch.
Mae'n werth nodi, o'r amser casglu data, bod y papur wedi'i ddyfynnu 35 o weithiau a'i fod wedi'i ddewis fel papur newydd ESI (Dangosyddion Gwyddoniaeth Hanfodol) a gafodd ei ddyfynnu'n fawr gan 1% ledled y byd. Mae'r canlynol yn rhoi cyflwyniad rhannol i gynnwys yr astudiaeth; gellir cyrchu'r testun llawn trwy glicio "Darllenwch yr erthygl wreiddiol" ar ddiwedd y testun.
Mae flavonoids yn ddosbarth o fetabolion eilaidd planhigion sy'n digwydd yn naturiol gyda gweithgareddau biolegol pwysig, wedi'u dosbarthu'n eang yn y deyrnas planhigion. Cynigiwyd y term "flavonoid" gyntaf ym 1947, gan gyfeirio'n bennaf at flavonoidau a'u analogau strwythurol gydag uned C6-C3 (hy, y sgerbwd 2-phenylchromone).
Ers 1952, mae'r diffiniad wedi'i ehangu i gynnwys pob cyfansoddyn sydd â sgerbwd sylfaenol "C6-C3-C6", sy'n cynnwys dwy gylch bensen (cylch A a B) wedi'u cysylltu gan heterocycle ocsigen (cylch pyran fel arfer, hy cylch C), sef cyfanswm o 15 atom carbon.
Yn seiliedig ar wahaniaethau yn lefel ocsidiad a chyflwr dirlawnder y cylch C, yn ogystal â lleoliad ymlyniad y cylch B i'r cylch C, gellir dosbarthu flavonoidau ymhellach i 14 math strwythurol sylfaenol: flavones, flavonols, dihydroflavones, dihydroflavonols, isoflavones, rotenoids, pterocarpans, anthoconalins, chaffonoidau, dihydrocarpanau, anthoconalonau, aurones, homoisoflavonoids, a xanthones (Ffigur 1).
Oherwydd eu strwythurau cemegol amrywiol a gweithgareddau ffarmacolegol sylweddol (ee, gwrthocsidydd, gwrthlidiol, amddiffyniad cardiofasgwlaidd), mae flavonoidau wedi bod yn ffynhonnell naturiol bwysig ers amser maith ar gyfer darganfod cyffuriau cam cynnar. Hyd yn hyn, mae cyfanswm y cyfansoddion flavonoid a nodwyd ac a adroddwyd yn fwy na deng mil, ac mae nifer sylweddol o strwythurau newydd yn parhau i gael eu darganfod a'u hadrodd bob blwyddyn.
Ffigur 1Y 14 math sgerbwd sylfaenol o gyfansoddion flavonoid naturiol
Er gwaethaf y nifer fawr o adolygiadau o ansawdd uchel a gyhoeddwyd dros y tri degawd diwethaf (1986-2022) sy’n disgrifio’n systematig effeithiau therapiwtig posibl a mecanweithiau moleciwlau flavonoid mewn amrywiol glefydau dynol, erys diffyg darlun clir o ran faint yn union o ddeilliadau flavonoid sydd wedi symud ymlaen yn llwyddiannus i statws cyffuriau ymgeisiol a mynd i mewn i gymhwysiad clinigol yn fyd-eang.
Mae dulliau ymchwil penodol yr astudiaeth hon fel a ganlyn: Yn gyntaf, defnyddiodd yr awduron swyddogaeth "llunio ac adalw adeiledd cemegol" cronfa ddata PubChem, gan ddefnyddio'r 14 sgerbwd flavonoid sylfaenol (Ffigur 1) fel templedi i gynnal chwiliad systematig yn seiliedig ar strwythur. Ar ôl dad-ddyblygu, echdynnwyd mwy na 400,000 o gofnodion cyfansawdd flavonoid.
Yn ail, defnyddiodd yr awduron ddynodwyr allweddol o'r cyfansoddion hyn-gan gynnwys Rhif Cofrestrfa Gwasanaeth Cemegol Abstractau (CAS), Enw Anghydberchnogol Rhyngwladol (INN), ac Enw Cyffuriau Cymeradwy Tsieineaidd (CADN)-fel termau chwilio, gan eu mewnbynnu i System Fyd-eang Dadansoddi Cyffuriau YAOZHI (https://db.yaozh.com/) er mwyn olrhain yn gynhwysfawr eu statws datblygu cyffuriau clinigol, eu statws treialu clinigol cysylltiedig, eu statws treialu clinigol cysylltiedig. statws, ac ati).
Yn dilyn hynny, er mwyn sicrhau cywirdeb a chyflawnrwydd y data, cafodd y canlyniadau adalw rhagarweiniol eu traws-dilysu'n ofalus a'u hategu gan wybodaeth o gronfeydd data a llwyfannau awdurdodol lluosog, gan gynnwys ClinicalTrials.gov (cofrestrfa treialon clinigol), AdisInsight (cronfa ddata cudd-wybodaeth ymchwil a datblygu fferyllol), a Google Scholar (peiriant chwilio academaidd). Roedd y dilysiad yn cynnwys gwybodaeth graidd fel union enwau cyfansoddion, rhifau CAS, codau dosbarthu Cemegol Therapiwtig Anatomegol (ATC), dangosyddion targed, a sefydliadau neu gwmnïau cychwynnol.
Ffigur 2Strategaeth chwilio a siart llif
Yn seiliedig ar ymchwilio systematig a dadansoddi data, canfu'r tîm ymchwil fod cyfanswm o 19 o gyfansoddion flavonoid sydd wedi'u nodi'n glir fel cyffuriau wedi'u hadrodd yn fyd-eang (Ffigur 3). Yn ôl eu sgerbydau craidd, dosbarthwyd y rhain yn saith flavones, dau flavonol, dau 3-methylflavones, un dihydroflavone, un dihydroflavonol, pedwar isoflavones, un flafan, ac un sialcone.
Datgelodd dadansoddiad manwl o nodweddion adeileddol fod dau o'r cyfansoddion yn glucuronides, tra bod pedwar arall yn cynnwys y rhaniad -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glucopyranoside (rutinoside). Yn nodedig, mae un cyfansoddyn yn bodoli fel halen sylffad alwminiwm â phwysau moleciwlaidd cymharol fawr (m/z 2133.65); mae un arall yn halen sodiwm carbonad gyda phwysau moleciwlaidd llai (m/z 414.03). Gellir olrhain llwybr synthetig y cyfansoddyn halen sylffad alwminiwm hwn (y tybir ei fod yn sylffad alwminiwm diosmin) yn ôl i hesperidin, sy'n cael ei ddadhydrogenu i gynhyrchu diosmin, ac yna sulfonation i ffurfio canolradd allweddol, ac yn olaf yn cyfuno â chlorid alwminiwm sylfaenol.
Yn ogystal, mae tri chyfansoddyn arall yn cynnwys o leiaf un atom nitrogen yn eu strwythurau moleciwlaidd. Yn eu plith, mae un cyfansoddyn ar ffurf halen amoniwm cwaternaidd, tra bod y ddau arall yn gyfansoddion nad ydynt yn-halen sy'n cynnwys nitrogen-yn cynnwys unedau adeileddol heterocyclic.
Ffigur 319 cyffur flavonoid sy'n cael eu marchnata ar hyn o bryd a'u rhifau CAS (mae marciau coch yn nodi ffynonellau naturiol)
Yn ogystal, ar hyn o bryd mae 20 o gyffuriau ymgeisydd flavonoid mewn ymchwil glinigol, gan gynnwys 7 fflafon (cyfansoddion 20–26 yn Ffigur 4), 3 flavonol (cyfansoddion 27–29 yn Ffigur 4), 3 deuhydroflan (cyfansoddion 30–32 yn Ffigur 4), 2 yw oflavones3p 4 a 4), 2 yw oflavones3p a 4, 2 yw oflavones33p a 4, 2 yw oflavones33p a 4), flavanones (cyfansoddion 35–38 yn Ffigur 4), ac 1 sialcon (cyfansoddyn 39 yn Ffigur 4).
O'u cymharu â'r cyffuriau sy'n cael eu marchnata, mae'r ymgeiswyr clinigol hyn yn ymgorffori mwy o heteroatomau yn eu strwythurau (ee, cyfansoddion 22-24, 33, 37, 39). Yn benodol:
Mae gan gyfansoddion 22 a 23 fodrwy piperidine ynghlwm wrth y safle C-8, gyda'r safle C-2 yn cael ei ddisodli gan atom clorin, ac mae C7-OH cyfansoddyn 23 yn cael ei addasu ymhellach gyda grŵp ffosffad.
Mae cyfansawdd 24 yn disodli'r cylch piperidine yn C-8 gyda chylch tetrahydrofuran, ac mae'r C4-H yn cael ei ddisodli gan grŵp trifluoromethyl (–CF₃).
Mae gan Gyfansoddyn 33 grŵp purin sy'n gysylltiedig â'r gadwyn ochr C-2 trwy fond amin, ac mae atom fflworin yn cymryd lle safle C-30.
Mae cyfansawdd 37 yn cynnwys 4 atom fflworin ac atomau nitrogen yn ei moleciwl.
Mae cyfansawdd 39 yn cyflwyno atom sylffwr.
Heblaw am addasiadau heteroatom, gellir dosbarthu cyfansoddion 29 a 32 ymhellach fel deilliadau glycosid: glycosid pyranoglwcosaidd yw'r cyntaf, ac mae'r olaf yn cynnwys -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-glucopyrinoside (iecopyrinoside).
Ffigur 4Cyffuriau flavonoid sydd mewn ymchwil glinigol ar hyn o bryd a'u niferoedd CAS (mae marciau coch yn dynodi ffynonellau naturiol)
Canfu’r arolwg fod datblygiad cyfanswm o 16 cyfansoddyn ymgeisydd flavonoid wedi’i atal (statws anweithredol), gan gynnwys 6 fflafon (cyfansoddion 40–45 yn Ffigur 5), 3 3-methylflavones (cyfansoddion 46–48 yn Ffigur 5), 2 deuhydroflavones (cyfansoddion 49 a 5), 1 3-methyl{15}}dihydroflavone (cyfansoddyn 51 yn Ffigur 5), 1 dihydroflavonol (cyfansoddyn 52 yn Ffigur 5), 1 isoflavone (cyfansoddyn 53 yn Ffigur 5), 1 fflafan (cyfansoddyn 54 yn Ffigur 5), ac 1 sialcon (cyfansawdd 55 yn).
O'i gymharu â'r cyffuriau sy'n cael eu marchnata ac ymgeiswyr clinigol, mae'r grŵp hwn o gyfansoddion (ee, 41-44, 46-48, 52, 53) yn arddangos yr amrywiaeth cyfoethocaf o heteroatomau yn eu strwythurau. Er enghraifft:
Mae gan Gyfansoddyn 41 gylch tetrahydrofuran yn y safle C-8 ac atom clorin yn y safle C-20.
Mae gan Gyfansoddyn 42 amnewidiad grŵp amino yn safle C-20.
Mae cyfansawdd 43 yn cynnwys 3 atom fflworin yn y safleoedd C-6, C-8, a C-30, a 2 grŵp amino yn y safleoedd C-5 a C-40.
Mae cyfansawdd 44 yn cael ei ffurfio gan anwedd dadhydradu rhwng 3-(propylamino) propane-1,2-diol a'r grŵp C7-OH.
Mae gan Gyfansoddyn 46 gylch piperazine wedi'i gysylltu â'r safle C-8 trwy fond amid.
Mae gan gyfansawdd 47 gylch piperidine wedi'i gysylltu â'r safle C-8 trwy fond ester.
Mae gan gyfansawdd 48 hefyd gylch piperidine yn y gadwyn ochr C-6, ac mae'r moleciwl yn bodoli ar ffurf halen amoniwm cwaternaidd.
Mae cyfansawdd 52 yn gymhleth o silybin (13) a phosphatidylcholine.
Nodwedd adeileddol fwyaf nodedig Cyfansoddyn 53 yw bod grŵp sodiwm sylffonad yn cymryd lle ei safle C-30.
Ffigur 5Cyffuriau flavonoid heb unrhyw wybodaeth glinigol wedi'i diweddaru na threialon clinigol sydd wedi dod i ben a'u rhifau CAS (mae marciau coch yn nodi ffynonellau naturiol)
Er mwyn deall ymhellach nodweddion cemegol y cyffuriau flavonoid a nodwyd ac ymgeiswyr clinigol, perfformiodd yr awduron ddadansoddiad cemowybodeg systematig gan ddefnyddio meddalwedd DataWarrior ynghyd â dadansoddiad prif gydrannau (PCA).
Mae'r dull dadansoddol penodol fel a ganlyn: Yn seiliedig ar gyfeirnodi a'u haddasu'n briodol at ddulliau a sefydlwyd eisoes, defnyddiwyd y feddalwedd delweddu a dadansoddi data cemegol ffynhonnell agored DataWarrior i gyfrifo disgrifyddion priodweddau ffisicocemegol ar gyfer pob strwythur. Mae'r disgrifyddion hyn yn cynnwys: pwysau moleciwlaidd (MW), nifer y rhoddwyr bond hydrogen (HBD), nifer y derbynwyr bond hydrogen (HBA), cyfernod rhaniad dŵr octanol wedi'i gyfrifo (cLogP), hydoddedd dŵr wedi'i gyfrifo (cLogS), nifer y bondiau cylchdro (RotB), arwynebedd arwyneb pegynol topolegol (tPSA), ffracsiwn o sp³{ ³ s ), cyfanswm yr atomau carbon arfbridiedig (cyfanswm o atomau ar-ffraidd-arffrong), arwynebedd moleciwlaidd (TSA, wedi'i frasamcanu gan ddefnyddio toddyddion -arwynebedd hygyrch (SASA) gyda radiws van der Waals a radiws stiliwr o 1.4 Å), arwynebedd arwyneb pegynol cymharol (relPSA, wedi'i frasamcanu gan ddefnyddio SASA pegynol ac anbegynol), nifer y stereocenters (nStereo), nifer y stereocenters fesul nifer modrwyau (cyfanswm y modrwyau MW), nifer y cylchau stereocenters fesul pwysau moleciwlaidd heteroatomau (RngH), cyfran yr heterocycles (RngHRs), cyfran y cylchoedd aromatig (RngArRs), mynegai siâp moleciwlaidd (ShapeIndex), a mynegai hyblygrwydd moleciwlaidd (MFlexibility).
Yn olaf, er mwyn arddangos dosbarthiad ac amrywiaeth y set cyfansawdd yn y gofod cemegol yn weledol, defnyddiodd yr awduron ddadansoddiad prif gydrannau (PCA), techneg lleihau dimensiwn ystadegol aml-amrywedd, gan daflunio set ddata'r disgrifydd cyflawn ar echelinau prif gydrannau orthogonol dau neu dri dimensiwn a ffurfiwyd gan gyfuniadau llinol o'r newidynnau gwreiddiol, gan gyflawni ei ddelweddu.
Ffigur 6Canlyniadau dadansoddiad cymharol o briodweddau ffisiocemegol cyffuriau flavonoid wedi'u marchnata ac ymgeiswyr
Ffigur 7Dadansoddiad prif gydrannau yn seiliedig ar strwythur a phriodweddau ffisicocemegol cyffuriau flavonoid
Efallai mai'r astudiaeth hon yw'r ymchwiliad mwyaf systematig hyd yma i gyffuriau flavonoid ymgeiswyr clinigol a rhai sydd wedi'u marchnata. Ymhlith cyffuriau flavonoid, mae cyfansoddion flavonoid sy'n deillio'n naturiol yn cyfrif am 47.3%, sy'n nodi bod y sgaffald flavonoid yn parhau i fod yn ffynhonnell bwysig ar gyfer darganfod cyffuriau newydd neu arweinwyr gweithredol mewn ymchwil a datblygu fferyllol.
Yn nodedig, mae glycosidau flavonoid yn cyfrif am 36.8% o'r cyffuriau sy'n cael eu marchnata. Er nad yw cyfansoddion o'r fath yn aml yn cydymffurfio â Rheol Pump Lipinski, gellir eu datblygu'n llwyddiannus yn gyffuriau o hyd. Un esboniad posibl yw y gall effaith glycosylation ar weithgaredd in vitro flavonoids fod yn wahanol i'w effaith wirioneddol in vivo. Yn benodol, wrth ei roi trwy'r geg, mae glycosidau flavonoid yn aml yn arddangos bioactifedd tebyg neu hyd yn oed yn gryfach na'u haglyconau cyfatebol, ynghyd â chrynodiadau plasma uwch ac amseroedd preswylio cyfartalog hirach.
Yn ogystal, canfu'r astudiaeth, o'i gymharu â datblygiad cyffuriau gwrthganser, bod cyfansoddion flavonoid yn dangos tebygolrwydd uwch o ddatblygiad llwyddiannus ym maes trin clefyd cardiofasgwlaidd.
Mae'r adolygiad hwn yn darparu cyfeiriad ar gyfer ymchwil dilynol, gan helpu i gyfyngu ar ystodau sgrinio a lleihau costau ymchwil a datblygu. Mae aelodau craidd y tîm, yr Athro Xu Kuo a'r Athro Cyswllt Ren Xia, wedi'u rhestru fel cyd-awduron; Mae'r Arweinydd Disgyblaeth yr Athro Fu Xianjun a'r Ymchwilydd Zhang Peicheng o Sefydliad Materia Medica, Academi Gwyddorau Meddygol Tsieineaidd a Choleg Meddygol Undeb Peking, yn cyd-awduron. Ar ben hynny, darparodd Wang Jintao, Dirprwy Reolwr Cyffredinol Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co, Ltd ("Yaozhi.com") is-adran ymgynghori, a'r Ymchwilydd Zhang Qin gefnogaeth dechnegol bwysig ar gyfer yr astudiaeth hon.
Dylid nodi, er bod yr awduron wedi adalw gwybodaeth berthnasol yn drwyadl, mae'n bosibl bod rhai manylion wedi'u gadael allan o hyd, a chroesewir beirniadaeth adeiladol a chywiriadau.
