Mae celloedd canser yn herwgipio prosesau biolegol arferol er mwyn caniatáu iddynt amlhau. Er enghraifft, mae tiwmorau'n ysgogi creu pibellau gwaed newydd, gan adeiladu eu hunain yn "briffyrdd" i ddarparu maetholion. Ddegawdau yn ôl, roedd gwyddonwyr yn gwybod y gallai canser ymdreiddio i bibellau gwaed, ond dim ond ychydig flynyddoedd yn ôl y darganfu gwyddonwyr yn Ysgol Feddygaeth Prifysgol Stanford a'u cydweithwyr fod tiwmorau nid yn unig yn manteisio ar y system "briffordd" y maent wedi'i hadeiladu yn y corff, ond y gallant hefyd ei ymdreiddio a defnyddio ei "system telathrebu" i anfon signalau. Gallant hefyd dreiddio iddo a defnyddio ei "system telathrebu" i drawsyrru signalau.
Mewn termau ffisiolegol, mae tiwmorau nid yn unig yn tyfu pibellau gwaed, maent hefyd yn plygio eu hunain i'r system nerfol. Mae rhai canserau'r ymennydd yn ffurfio cysylltiadau trydanol effeithiol â nerfau cyfagos ac yna'n defnyddio'r signalau trydanol o'r nerfau hynny at eu dibenion eu hunain.
Mewn astudiaeth newydd, gall ymchwilwyr o Brifysgol Stanford a sefydliadau ymchwil eraill hyd yn oed herwgipio mecanweithiau biolegol plastigrwydd yr ymennydd i yrru eu twf eu hunain. Mae'r darganfyddiad yn agor maes meddygaeth newydd o'r enw niwrowyddoniaeth canser. Mae'n cynnig cyfleoedd newydd i dargedu rhai o'r canserau mwyaf marwol, gan gynnwys tiwmorau ar yr ymennydd, sydd bron bob amser yn angheuol. Cawsant eu swyno gan botensial therapiwtig canser cyffuriau a gymeradwywyd gan Weinyddiaeth Bwyd a Chyffuriau yr Unol Daleithiau (FDA) ar gyfer trin anhwylderau niwrolegol eraill fel epilepsi. Dangoswyd bod sawl cyffur o'r fath yn ymyrryd â'r signalau niwral sy'n hyrwyddo cynhyrchu rhai canserau. Cyhoeddwyd y canfyddiadau ar-lein Tachwedd 1, 2023, yn Natur o dan y teitl "Glioma synapsau recriwtio mecanweithiau o blastigrwydd addasol.
Dywedodd Dr. Michelle Monje, awdur cyfatebol y papur ac Athro Niwroleg a Niwrowyddoniaeth ym Mhrifysgol Stanford, "Bu ffrwydrad cyffrous iawn o ymchwil ar y rhyngweithiadau hyn ers i ni gyhoeddi gyntaf yn 2015 bod gweithgaredd niwronaidd mewn gwirionedd yn gyrru twf canser mewn a amrywiaeth o fathau o diwmor ar yr ymennydd Mae hon yn amlwg yn set bwysig o ryngweithiadau sy'n hanfodol i fioleg tiwmor yr ydym wedi'u hanwybyddu o'r blaen."
Doniau Cudd Tiwmorau
Pam aeth gwyddonwyr mor hir heb ddarganfod gallu canser i oresgyn y system nerfol? Gall ffocws ar y gwahaniaethau rhwng celloedd tiwmor malaen ac iach gynnig esboniad.
Dywedodd Dr Kathryn Taylor, awdur cyntaf y papur a chymrawd ôl-ddoethurol mewn niwroleg a niwrowyddoniaeth ym Mhrifysgol Stanford, "Mae pobl yn tueddu i feddwl am ganser fel mwy o glefyd heintus, clefyd sy'n digwydd ond nad oes ganddo ddim i'w wneud â'n cyrff. Fodd bynnag, mewn gwirionedd, yn enwedig mewn tiwmorau plentyndod, mae'n glefyd datblygiadol."
Mae Monje a'i dîm ymchwil wedi canfod bod mân ddiffygion mewn datblygiad wrth wraidd rhai o'r tiwmorau plentyndod mwyaf difrifol. Mae hyn yn wir gyda math arbennig o frawychus o ganser yr ymennydd - glioma pontine cynhenid gwasgaredig (DIPG), glioma gradd uchel sy'n digwydd yng nghoes yr ymennydd, sy'n rheoli swyddogaethau hanfodol y corff fel anadlu a churiad y galon. Mae'n sownd â chelloedd iach, sy'n golygu na ellir ei dynnu trwy lawdriniaeth. dim ond 1 y cant yw'r gyfradd goroesi pum mlynedd ar gyfer pobl â DIPG.
Yn 2011, darganfu Monje fod DIPG yn tarddu o grŵp o gelloedd iach yr ymennydd o'r enw celloedd rhagflaenol oligodendrocyte (OPC). Fel arfer, mae celloedd OPC yn datblygu'n gelloedd yr ymennydd sy'n cynhyrchu myelin ynysu, sylwedd sy'n lapio o gwmpas nerfau ac yn cyflymu trosglwyddiad signalau trydanol. Mae'r dasg "cynnal a chadw niwronau" hon yn mynnu bod y celloedd ymennydd iach hyn yn parhau i gyfathrebu'n agos â niwronau cyfagos, gan dderbyn ac ymateb i'w signalau trydanol a chemegol.
Dangosodd tîm Monje fod celloedd canser DIPG yn ymateb i'r un signalau, ond yn eu defnyddio i hybu twf tiwmorau malaen. "Mae'r canser hwn yn goresgyn y system nerfol yn wasgaredig ac yn helaeth oherwydd ei fod yn fanteisiol iddo," meddai Monje. Bydd yn integreiddio i'r cylchedwaith niwral."
Wedi'i wifro'n galed i'r ymennydd
Yn 2019, cyhoeddodd tîm Monje astudiaeth arloesol yn dangos bod DIPG a chanserau tebyg yn ffurfio synapsau gweithio gyda niwronau. Rhannau bach o'r system nerfol yw synapsau sy'n caniatáu i signalau trydanol fynd drwy'r bylchau rhwng celloedd. Dangosodd yr astudiaeth honno, trwy'r cysylltiadau hyn a dulliau eraill o signalau trydanol, fod gan tua hanner y celloedd glioma mewn tiwmor penodol ryw fath o ymateb trydanol i signalau gan niwronau iach.
Mae celloedd yr ymennydd cyfagos hefyd yn arwydd o'i gilydd trwy broteinau sy'n croesi'r bylchau rhwng celloedd ac yn sbarduno ymatebion mewngellol cymhleth. Mae'r ymatebion hyn yn cynnwys signalau moleciwlaidd sy'n sail i'r niwroplastigedd sydd ei angen ar gyfer dysgu a chof. (Mae'r ymennydd yn newid yn gorfforol pan fyddwn yn dysgu; mae'r signalau hyn yn rhan o'r newid hwnnw).
Mae BDNF a reoleiddir gan weithgaredd nerfol yn hyrwyddo dilyniant glioma. Delwedd o Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1.
Mae'r astudiaeth newydd hon yn archwilio ymateb tiwmorau i ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF), protein sy'n helpu i gyflawni plastigrwydd yr ymennydd. Gyda BDNF, mae'r ymennydd yn gallu cryfhau cysylltiadau synaptig rhwng celloedd, gan atgyfnerthu'r cylchedau niwral rydyn ni'n eu hadeiladu yn ystod y broses ddysgu.
Canfu'r awduron hyn fod gliomas yn defnyddio BDNF yn yr un ffordd ag y mae celloedd iach yr ymennydd yn ei wneud: mae BDNF yn teithio o niwronau i gelloedd tiwmor, gan sbarduno adwaith cadwyn y tu mewn i'r tiwmor sydd yn y pen draw yn ei helpu i ffurfio synapsau mwy a chryfach.
Mewn arbrawf allweddol yn yr astudiaeth dan arweiniad Taylor o BDNF, dangoswyd pan oedd y mecanweithiau cellog a ysgogwyd gan BDNF yn cael eu hysgogi'n gryfach, roedd celloedd tiwmor yn ymateb â cherhyntau cryfach, a oedd yn ei dro yn hyrwyddo eu twf. Mewn geiriau eraill, mae canser yn defnyddio mecanweithiau dysgu'r ymennydd i dyfu.
Dywed Taylor, "Fe wnaethon ni edrych ar recordiadau electroffisiolegol a gweld y twf hwn ...... Ni fyddaf byth yn ei anghofio. Roedd yn anhygoel. Yr hyn sy'n anhygoel am y darganfyddiad hwn yw bod y celloedd tiwmor hyn nid yn unig yn gwneud cysylltiadau, ond hefyd yn ymateb yn ddeinamig i mewnbwn o gelloedd iach yr ymennydd nid yn unig integreiddio'r celloedd tiwmor i'r rhwydwaith niwral, ond hefyd yn cynyddu eu cysylltiadau ag ef."
Mae ymchwil flaenorol gan dîm Monje wedi dangos bod mecanwaith arall o niwroplastigedd yn cael ei yrru gan foleciwl signalau o'r enw neuroligin 3, sy'n gweithredu'n annibynnol ar BDNF a hefyd yn cynyddu synapsau niwron-i-glioma.
Mae Taylor yn cydnabod ei bod yn peri gofid bod tiwmorau'n defnyddio gweithgaredd yr ymennydd i dyfu. Meddai, "Yr un gweithgaredd trydanol ymennydd sy'n ein helpu i feddwl, symud, teimlo, cyffwrdd, a gweld. Mae canser yn defnyddio'r gweithgaredd trydanol hwnnw i dyfu, goresgyn a hyd yn oed ddigwydd."
Gobeithio am wellhad
Ond mae deall y rhyngweithiadau cythryblus hyn rhwng tiwmorau a'r system nerfol iach yn cynnig opsiynau newydd ar gyfer triniaeth canser. Yn yr astudiaeth newydd hon, canfu Taylor, Monje, a'u tîm o ymchwilwyr fod cyffuriau sy'n targedu'r derbynnydd BDNF (a ddatblygwyd ar gyfer canserau eraill â threigladau yn y derbynnydd hwn) yn rhyfeddol o effeithiol wrth arafu twf DIPG a gliomas eraill, sydd fel arfer yn gwneud hynny. heb gael newidiadau genetig yn y derbynnydd hwn.
Mae gan gyffuriau eraill, gan gynnwys rhai cyffuriau lleddfu poen, meddyginiaethau gwrth-atafaelu, a chyffuriau gwrth-orbwysedd, botensial gwrth-ganser hefyd. Mae dealltwriaeth fanwl o sut mae tiwmorau'n defnyddio signalau nerfol i dyfu yn rhoi hwb enfawr i ymchwil triniaeth canser, gan y gall gwyddonwyr baru'r cyffuriau yn y "cabinet meddyginiaeth" o gyffuriau niwroweithredol a gymeradwywyd gan FDA gyda'u gwybodaeth newydd am sut mae canser yn gweithio.
Mae atal y gliomas mwyaf difrifol, gan gynnwys DIPG, yn gofyn am gyfuno strategaethau o niwrowyddoniaeth canser ac arbenigeddau oncoleg eraill, meddai Monje. Efallai y gallai meddygon ddechrau gyda thriniaeth cyffuriau niwrolegol sy'n arafu twf tiwmor ac yna defnyddio imiwnotherapi -- megis imiwnotherapi celloedd CAR-T a ddyluniwyd yn arbennig, y mae ei thîm hefyd yn ymchwilio i drin DIPG â chelloedd CAR-T {{3} } fel ail linell ymosodiad. efallai y bydd y strategaeth hon yn rhoi digon o ddechrau da i imiwnotherapi i'w alluogi i wasgu tiwmorau sy'n tyfu'n gyflym.
Mae tîm Monje hefyd yn bwriadu dysgu mwy am sut mae cerrynt trydanol yn ysgogi twf tiwmor. Meddai, "Wrth i ni ddarganfod manylion y mecanweithiau hyn sy'n sensitif i foltedd, bydd hyn yn agor maes cwbl newydd o dargedau therapiwtig posibl."
Mae niwrowyddoniaeth canser hefyd yn cynnig cliwiau am sut i drin tiwmorau y tu allan i'r ymennydd. Mae nerfau yn aml yn anfon signalau i fôn-gelloedd sy'n helpu i reoleiddio datblygiad ac atgyweirio organau iach, meddai Monje, gan ychwanegu, "Mae'r system nerfol yn chwarae rhan hynod bwysig mewn canserau fel y pancreas, y prostad, y fron, y colon, y stumog, y croen a'r pen a chanserau gwddf - ac mae'r rhestr yn hir." Ychwanegodd Monje fod tystiolaeth hefyd y gall tiwmorau sy'n cychwyn y tu allan i'r system nerfol herwgipio signalau nerfol arferol unwaith y byddant yn ymosod ar yr ymennydd.
Rhagolygon y dyfodol
Ysbrydolwyd Monje i ddechrau astudio DIPG fwy nag 20 mlynedd yn ôl, pan oedd bioleg y clefyd yn gwbl anhysbys. Mae dulliau hŷn o geisio trin y tiwmor marwol hwn wedi dod â’u cenhadaeth i ben, meddai.
Mae'n diwmor cysylltiol; mae'n cysylltu'r system nerfol gyfan," meddai. Mae'n rhaid i ni ei dorri i ffwrdd. Rydyn ni'n gwybod digon am y clefyd heddiw i gael llawer o ffyrdd gwirioneddol resymol i'w frwydro."
