M6A yw'r math mwyaf cyffredin o addasiad cemegol ar mRNA celloedd ewcaryotig, ac mae ei sefydlu, ei ddarllen a'i ddileu yn cael eu rheoleiddio'n ddeinamig ac yn wrthdroadwy gan y methylase cyfatebol (awdur), protein rhwymo (darllenydd) a demethylase (rhwbiwr). Mae ymchwil wedi dangos y gall m6A gymryd rhan mewn rheoleiddio amrywiol brosesau ffisiolegol neu patholegol yn y corff, gan gynnwys datblygiad embryonig, datblygiad tiwmor, a chlefydau niwroddirywiol, trwy reoleiddio splicing mRNA, cnewyllyn, sefydlogrwydd, a chyfieithu trwy gydol ei weithgareddau cylch bywyd. Fodd bynnag, mae rôl reoleiddiol a mecanweithiau moleciwlaidd allweddol m6A wrth gynnal homeostasis organau yn ystod heneiddio ffisiolegol yn parhau i fod heb eu hegluro.
Cyhoeddodd grŵp ymchwil Liu Guanghui a grŵp ymchwil Qu Jing o Sefydliad Sŵoleg yr Academi Gwyddorau Tsieineaidd, ynghyd â grŵp ymchwil Ciweimin a grŵp ymchwil Zhang Weiqi o Sefydliad Genomeg Beijing, bapur ymchwil o'r enw m6A rheoleiddio epigenetig o homeostasis meinwe yn ystod heneiddio cyntefig ar-lein ar Natur Heneiddio. Yn yr astudiaeth hon, defnyddiwyd y model ymchwil organau lluosog o heneiddio ffisiolegol primatiaid nad ydynt yn ddynol (mwnci cynomolgus), ynghyd â'r system ymchwil yn seiliedig ar olygu genom a gwahaniaethu cyfeiriadol bôn-gelloedd dynol, a mapio'n systematig y map deinamig o addasiad RNA m6A yn y broses o heneiddio organau a chelloedd, dadansoddodd newidiadau addasu methylation RNA a homeostasis mynegiant genynnau cysylltiedig, ac archwiliodd fecanwaith newydd llwybr METTL3 - m6A - NPNT sy'n rheoleiddio heneiddio cyhyrau ysgerbydol.
Canfu'r astudiaeth hon trwy ddadansoddiad histolegol systematig o'r afu, cyhyr ysgerbydol, a chalon mwncïod bwyta crancod ifanc ac oedrannus fod mwy o fraster yn cronni, dadreoleiddio ffactorau llidiol, a dadreoleiddio lamin B1 yn nodweddion cyffredin heneiddio yn y tair meinwe; Canfu'r astudiaeth hefyd newidiadau dirywiol sy'n ymwneud â heneiddio'n benodol i feinwe fel mwy o gelloedd apoptotig mewn cyhyr ysgerbydol, atroffi ffibr cyhyrau, a hypertroffedd ffibr myocardaidd yn y galon. At hynny, datgelwyd y gydberthynas rhwng addasiad m6A a homeostasis mynegiant genynnau, yn ogystal â rheoleiddio heneiddio mewn gwahanol feinweoedd, trwy ddadansoddiad ar y cyd o fapiau addasu ymddangosiadol m6A a mapiau trawsgrifio cyfatebol o'r tair meinwe. O'i gymharu â'r afu a'r galon, canfu astudiaethau'n benodol ostyngiad yn yr addasiad m6A cyffredinol a gostyngiad yn lefelau mynegiant craidd methyltransferase METTL3 mewn cyhyr ysgerbydol. At hynny, trwy dechnoleg CRIPSR/Cas9, sefydlwyd celloedd myotube METTL3 sy'n deillio o fôn-gelloedd embryonig dynol. Canfuwyd bod absenoldeb METTL3 yn arwain at newidiadau dirywiol megis atrophy, apoptosis, a heneiddio cyflymach mewn celloedd myotube, yn gyson â ffenoteip y cyhyrau ysgerbydol sy'n heneiddio. Dangosodd astudiaethau mecanwaith pellach fod NPNT, fel effeithydd i lawr yr afon o METTL3, wedi chwarae rhan wrth gynnal sefydlogrwydd celloedd cyhyrau ysgerbydol, tra gallai fector Lentivirus gyfryngu mynegiant ategu METTL3 neu NPNT ohirio heneiddio celloedd myotiwb dynol i raddau. Yn olaf, trwy driniaeth ag atalyddion gweithgaredd ensymau METTL3 a gorfynegiant o mutants gweithgaredd ensymau METTL3, cadarnhaodd yr astudiaeth fod METTL3 yn hyrwyddo mynegiant NPNT ac yn cynnal homeostasis celloedd myotube mewn modd dibynnol m6A. Canfuwyd hefyd y gall y protein rhwymo m6A IGF2BP1 rwymo a sefydlogi mRNA NPNT wedi'i addasu gan m6A.
I grynhoi, mae'r astudiaeth hon yn datgelu'r newidiadau addasu m6A deinamig mewn tair organ/meinwe primataidd bwysig yn ystod heneiddio ffisiolegol a'u perthynas â homeostasis mynegiant genynnau, ac yn egluro rôl a mecanwaith llwybr METTL3-m6A-NPNT wrth gynnal dynol. homeostasis cyhyrau ysgerbydol. Mae'r ymchwil wedi dyfnhau dealltwriaeth gwyddonwyr o ymwneud m6A wrth gynnal homeostasis swyddogaeth organau dynol a'r mecanwaith rheoleiddio trawsgrifio epigenetig o heneiddio. Mae'n darparu llwyfan systematig ar gyfer integreiddio modelau organau primataidd a systemau deilliadol bôn-gelloedd dynol yn effeithiol i archwilio heneiddio cyhyrau ysgerbydol, ac mae'n darparu targedau moleciwlaidd posibl a strategaethau ymyrryd ar gyfer gohirio heneiddio cyhyrau ysgerbydol neu drin clefydau dirywiol cyhyrau ysgerbydol sy'n gysylltiedig ag oedran fel sarcopenia.
Cwblhawyd y gwaith gan y Sefydliad Sŵoleg, Sefydliad Genomeg Beijing, Bôn-gelloedd Academi Gwyddorau Tsieineaidd a Sefydliad Arloesi meddygaeth adfywiol, Ysbyty Prifysgol Xuanwu Capital Medical, ac ati Mae'r gwaith ymchwil wedi derbyn cefnogaeth gan y Weinyddiaeth Gwyddoniaeth a Thechnoleg, y Sefydliad Cenedlaethol Gwyddoniaeth Naturiol Tsieina, a'r Academi Gwyddorau Tsieineaidd.
