Cyhoeddodd tîm Dai-Chao Xu yn y Ganolfan Ymchwil Traws Biolegol a Chemegol, Sefydliad Cemeg Organig Shanghai, Academi Gwyddorau Tsieineaidd, bapur ymchwil o'r enw: PARP5A a RNF146 gwahanu cyfnod atal RIPK1-necroptosis dibynnol mewn Cell Foleciwlaidd.
Mae'r astudiaeth yn adrodd ar bwynt gwirio marwolaeth newydd o necrosis wedi'i raglennu ac yn datgelu'r mecanwaith moleciwlaidd y mae'r pwynt gwirio hwn yn ei ddefnyddio i reoleiddio necrosis wedi'i raglennu ar ffurf gwahanu cyfnodau.
Yn yr astudiaeth hon, datgelodd y tîm y mecanwaith moleciwlaidd y mae proteinau PARP5A a RNF146 yn ei ddefnyddio i atal necrosis wedi'i raglennu rhag digwydd trwy hwyluso eu haddasiad yubiquitination aml-ADP-ribosylation (PARylation)-ddibynnol (PARdU) o'r locws RIPK wedi'i actifadu1-K376 trwy cofraction.
Canfu'r astudiaeth hon, os nad yw RIPK1 yn cael ei atal gan bwyntiau gwirio arferol yn TNF-RSC, megis pan nad yw'r locws K376 fel arfer yn hollbresennol, mae'r rhan hon o RIPK1 yn cael ei actifadu ac yn recriwtio'r protein cyffordd TAX1BP1 trwy ddadnatureiddio, sy'n recriwtio ymhellach y PARP5A swyddogaethol a Mae cyfadeiladau protein RNF146 â'r addasiad PARylation activated RIPK1 a PARP5A-mediated ac RNF146-wedi'i gyfryngu gan PARdU, yn y drefn honno, yn cysylltu'r gadwyn ubiquitin ar safle K376 o RIPK1 wedi'i actifadu, gan achosi iddo gael ei ddiraddio gan y proteasome, sydd yn ei dro yn atal necrosis wedi'i raglennu rhag digwydd.
Fodd bynnag, dangoswyd mewn astudiaethau blaenorol bod gan PARP5B, protein homologaidd i PARP5A, yn union yr un swyddogaeth â PARP5A. Mae'r dilyniannau asidau amino yn ogystal â strwythurau'r ddau mor debyg fel y credwyd ar un adeg eu bod yn ddiangen yn swyddogaethol. Fodd bynnag, canfu'r ymchwilwyr nad yw PARP5B yn rheoleiddio necrosis wedi'i raglennu fel PARP5A. Datgelodd dadansoddiad pellach fod gan PARP5A barth strwythurol HPS ychwanegol o swyddogaeth anhysbys yn ei derfynfa N o'i gymharu â PARP5B, sy'n barth strwythurol anhrefnus (IDR) nodweddiadol. Gan y gall IDRs yrru proteinau i wahanu fesul cam ar gyfer swyddogaethau penodol, canfu'r ymchwilwyr y gall PARP5A ac RNF146 gael eu gwahanu ar y cyd ar ddechrau necrosis wedi'i raglennu a'u bod yn dibynnu ar barth strwythurol HPS PARP5A. Os yw'r parth HPS wedi'i gysylltu'n artiffisial â'r protein PARP5B, mae PARP5B hefyd yn cael ei wahanu fesul cam ac yn rheoleiddio necrosis wedi'i raglennu. Yn olaf, dangosodd yr ymchwilwyr fod cyd-wahanu PARP5A ac RNF146 yn cynyddu eu crynodiad lleol, sy'n hanfodol ar gyfer yr addasiad PARP5A-catalyzed o RIPK1 PARylation a'r addasiad dilynol o PARdU wedi'i gataleiddio gan yr RNF.
Model o'r mecanwaith moleciwlaidd y mae pwyntiau gwirio marwolaethau celloedd newydd PARP5A ac RNF146 yn ei ddefnyddio i reoleiddio necrosis wedi'i raglennu trwy wahanu cyfnodau
Ar y cyfan, mae'r astudiaeth hon yn cysylltu gwahaniad cyfnod â necrosis wedi'i raglennu wedi'i gyfryngu RIPK am y tro cyntaf ac yn cysyniadoli pwysigrwydd addasu PARdU wedi'i sbarduno gan wahanu fesul cam yn locws RIPK{1-K376 fel pwynt gwirio marwolaeth celloedd amgen. Bydd yr astudiaeth hon yn ysbrydoli darganfod mecanweithiau mwy newydd o reoleiddio fesul cam o lwybrau marwolaeth celloedd, a fydd yn darparu syniadau newydd ar gyfer datblygu cyffuriau yn seiliedig ar ymyriadau marwolaeth celloedd.
Dai-Chao Xu, ymchwilydd yn y Ganolfan Croestoriad Bioleg a Chemeg, Academi Gwyddorau Tsieineaidd (CIBC), yw awdur cyfatebol y papur, tra bod Shou-Qiao Hou, myfyriwr PhD yn CIBC, a Jian Zhang, yn Athro cyswllt ym Mhrifysgol Soochow, yw cyd-awduron cyntaf y papur. Darparodd yr Athro Yuan Junying a'r Ymchwilydd Cong Liu o'r Ganolfan Ymchwil Croestoriadol mewn Bioleg a Chemeg, Academi Gwyddorau Tsieineaidd, gymorth amhrisiadwy ar gyfer y gwaith hwn.
