Mae kinases PIM (safle integreiddio proviral firws lewcemia Moloney) yn deulu o kinases protein serine / threonine gyda rolau mewn datblygiad celloedd, rheoleiddio imiwnedd, a tumorigenesis. Arweiniodd astudiaethau cynnar o'r Pim-1 gwreiddiol at ddarganfod rôl oncogenig y teulu Pim mewn lymffoma.
Er mai dim ond 55 y cant o hunaniaeth asid amino sydd gan Pim â Pim-1, credir ei fod yn brotein iawndal ar gyfer Pim-1 oherwydd bod ganddo barth kinase tebyg iawn. Canfuwyd bod trydydd aelod o'r teulu hwn, pim-3, yn cataleiddio ffosfforyleiddiad histone ac awtoffosfforyleiddiad. Gall y tri phrotein Pim ffosfforyleiddio asidau amino serine a threonin a gallant actifadu llwybrau cellog tebyg. Mae hyn wedi arwain ymchwilwyr i gredu bod un Pim kinase yn gydadferol ac felly gellir lliniaru colli un Pim kinase trwy fynegiant Pim kinase arall.
Yn ddiweddar, cyhoeddodd ymchwilwyr o Ganolfan Feddygol Prifysgol Kansas adolygiad mewn Canser Moleciwlaidd o'r enw "Targedu kinases Pim mewn canserau hematolegol: adolygiad moleciwlaidd a chlinigol," sy'n crynhoi'r cynnydd moleciwlaidd a chlinigol o dargedu Pim kinase mewn tiwmorau hematolegol.
Mae degawdau o ymchwil wedi cydnabod rôl gadarn Pim kinase mewn anhwylderau lymffoproliferative. Yn dilyn signalau derbynnydd JAK / STAT a tyrosine kinase, mae Pim kinase yn cael ei uwchreoleiddio'n aml, gan reoleiddio amlhau celloedd, goroesiad, metaboledd, cludiant celloedd, a signalau.
Mae targedu Pim kinase yn ddull diddorol oherwydd bod taro Pim kinase yn achosi ffenoteip angheuol in vivo, sy'n awgrymu y gallai ataliad clinigol Pim gael llai o sgîl-effeithiau. At hynny, mae safleoedd rhwymo ATP yn darparu priodweddau unigryw y gellir eu hecsbloetio ar gyfer datblygu atalyddion moleciwl bach sy'n targedu un neu bob un o'r isoformau Pim.
Mae'r adolygiad hwn yn astudio mynegiant Pim kinase ymhellach a'i gysylltiad â chanserau hematolegol. Mae treialon clinigol presennol a gorffennol a phriodweddau in vitro atalyddion Pim kinase yn cael eu hadolygu a thrafodir cyfarwyddiadau ar gyfer y dyfodol. Mae'r astudiaeth bresennol yn awgrymu y gallai ataliad Pim kinase fod y mwyaf gwerthfawr, o'i gyfuno â therapïau lluosog wedi'u targedu gan gyffuriau.
Methodd treialon clinigol yn defnyddio atalyddion Pim cenhedlaeth gyntaf â lleihau'r baich afiechyd yn sylweddol na lleihau cemosistance. At hynny, gall dosau uwch o atalyddion Pim gael effeithiau nad ydynt yn darged a gallant arwain at effeithiau andwyol, gan gynnwys digwyddiadau cardiaidd, problemau gastroberfeddol, niwtropenia twymyn, a brech.
Gallai atalyddion mwy newydd a phenodol o Pim kinase, megis PIM447, UZANSERTIB, a TP-3654 oresgyn y problemau hyn, gan ganiatáu targedu PIM at grynodiadau is. Dewis arall yw targedu Pim kinase yn uniongyrchol trwy driniaeth gwrthgyrff mAb Pim neu dargedu rheolyddion Pim kinase yn anuniongyrchol. Mae Pim-1 wedi'i ganfod ar arwyneb celloedd rhai celloedd lewcemig a all golli ymlediad pan gaiff ei dargedu gan therapi mAb Pim-1 (mPim-1).
Mae angen o hyd i astudiaethau yn y dyfodol ddirprwyo rolau penodol isoformau Pim unigol, eu targedau i lawr yr afon, a sut i reoleiddio Pim i wella opsiynau triniaeth yn fwy manwl gywir. Fodd bynnag, mae nifer fawr o dreialon cyn-glinigol a chlinigol gydag atalyddion Pim wedi dangos goblygiadau clinigol targedu llwybr Pim mewn anhwylderau lymffoproliferative a thiwmorau solet.
