Gan dargedu priodweddau "glwtamin-gaeth" celloedd canser ym metabolaeth ynni, gall cyffur â strwythur tebyg iawn i glutamin rwystro adweithiau lluosog sy'n ymwneud â glutamine, a chelloedd tiwmor "llwgu" yn ddetholus. Yn yr astudiaethau clinigol cyntaf, dangosodd DON effeithiolrwydd da, ond daethpwyd â'r astudiaeth i ben oherwydd ei wenwyndra uchel i feinwe gastroberfeddol. Nawr, mae ymchwilwyr ym Mhrifysgol Johns Hopkins wedi dylunio rhagflaenydd cyffuriau i DON sy'n gweithio mewn celloedd canser yn unig ac sy'n anactif mewn meinwe iach.
Mae'r hen ddywediad "cyffur yn wenwyn tair rhan" yn esbonio'n dafodieithol y berthynas gymhleth rhwng effeithiolrwydd a sgil-effeithiau cyffur. Fel ar gyfer cyffuriau cyffredinol, ar ôl mynd i mewn i'r corff dynol, fel arfer dim ond rhan fach o'r camau gweithredu ar y safle briw, sydd nid yn unig yn cyfyngu ar effeithiolrwydd cyffuriau, ond hefyd yn achosi sgîl-effeithiau gwenwynig cyffuriau. Yn y broses o ddatblygu cyffuriau, os na ellir cyfyngu ar yr achosion o adweithiau niweidiol, mae'n golygu methiant treialon cyffuriau.
Yn enwedig ym maes cyffuriau gwrth-ganser, y gobaith yw y bydd cyffuriau'n lladd celloedd canser yn ddigon manwl gywir i wneud dim niwed i gelloedd normal, iach. Ym 1913, cynigiodd y gwyddonydd Almaeneg Paul Ehrlich, a enillodd Wobr Nobel, gysyniad "Bwled Hud" a oedd yn rhagweld y byddai cyffuriau sytotocsig yn cael eu dosbarthu'n ddetholus i safleoedd tiwmor. Ym 1958, cynigiodd Adrien Albert, awdurdod ar ddatblygiad cemeg fferyllol yn Awstralia, y cysyniad o "Prodrug", sef ffordd arall o ddatrys y broblem. Hynny yw, mae'r cyffuriau rhagflaenol heb unrhyw weithgaredd neu weithgaredd isel iawn yn cael eu metaboli yn y corff ac yna'n cael eu trawsnewid yn gyffuriau gweithredol, er mwyn gwella cyflymder a graddau amsugno cyffuriau i gylchrediad dynol. Gwella targedu, lleihau gwenwyndra a sgîl-effeithiau.
Yn 2000, cyhoeddodd y gwyddonydd Canser Americanaidd yr Athro Robert A. Weinberg a'r biolegydd Americanaidd yr Athro Douglas Hanahan y rhifyn cyntaf o "Nodweddion Canser" yn Cell, sy'n disgrifio nodweddion celloedd tiwmor ac sydd wedi'i ddyfynnu bron i 40,000 o weithiau. Beibl oncoleg ydyw. Yn y papur, nodwyd chwe nodwedd a gaffaelwyd ganddynt:
■ Hunan-ddigonolrwydd mewn Arwyddion Twf
■ Ansensitifrwydd i Arwyddion Gwrthgroes
■ Osgoi apoptosis
■ Potensial Atgynhyrchu Diderfyn
■ Angiogenesis parhaus
■ Goresgyniad Meinwe a Metastasis.
Yn 2011, cyhoeddwyd yr ail rifyn o "Nodweddion canser: Y genhedlaeth nesaf" yn Cell, sydd unwaith eto wedi dod yn waith clasurol ym maes canser, ac sydd wedi'i ddyfynnu mwy na 63,{2}} o weithiau. Yn seiliedig ar y fersiwn gyntaf o lofnodion canser, fe wnaethant ychwanegu pedair nodwedd newydd:
Osgoi Dinistrio Imiwnedd ■ Osgoi dinistr imiwn
■ Hybu Tiwmor Llid, llid a llid
■ Ynghylch Dadreoliad Egniol Gell
■ Ansefydlogrwydd a Thriglad Genom
Gall pob un o 10 nodwedd tiwmor sy'n wahanol i gelloedd normal fod yn darged ar gyfer triniaeth.
Ym mis Ionawr eleni, cyhoeddodd Douglas Hanahan y trydydd rhifyn o Nodweddion Canser: Dimensiynau Newydd mewn Darganfod Canser, gyda phedair nodwedd newydd:
Datgloi Plastigrwydd Ffenotypig ■ datgloi plastigrwydd ffenoteipig
n Ailraglennu Epigenetig An-newidiol
■ Microbiomau Polymorffig
■ Celloedd Senescent
Ymhlith y nodweddion hyn o gelloedd tiwmor, gelwir gweithgaredd metabolaidd celloedd canser sy'n wahanol i gelloedd arferol yn "effaith Warburg". Mae'r cyflenwad ynni yn mabwysiadu'r llwybr glycolysis y mae celloedd arferol ond yn ei ddefnyddio yn absenoldeb ocsigen i "eplesu" glwcos i asid lactig.
Er mwyn cynnal swyddogaeth mitocondriaidd arferol, mae celloedd canser yn dibynnu ar faetholion eraill i gwrdd â'r cylch asid tricarboxylic trwy broses ôl-lenwi i syntheseiddio lipidau, proteinau ac asidau niwclëig sy'n angenrheidiol ar gyfer twf tiwmor. Glutamin yw'r asid amino rhydd mwyaf helaeth mewn plasma ac mae'n dod yn brif ffynhonnell egni ar gyfer amlhau celloedd canser. Gelwir y ffenomen hon hefyd yn "gaeth i glutamine" celloedd canser. Mae tystiolaeth hefyd bod metaboledd glutamine yn chwarae rhan bwysig mewn goresgyniad celloedd tiwmor.
Mewn ymateb i'r ffenomen hon, dechreuodd gwyddonwyr feddwl tybed a allai torri ffynhonnell glutamine mewn tiwmorau gael effaith gwrth-ganser. Hyd yn oed yn fwy cyffrous yw'r ffaith bod dibyniaeth ar glutamine yn bresennol mewn sawl math o diwmorau, sy'n golygu bod gan ddatblygiad cyffuriau sy'n targedu'r mecanwaith hwn y potensial i ddod yn gyffur gwrthganser sbectrwm eang.
Mae DON yn un analog glutamine o'r fath sydd wedi'i ynysu o Streptomyces, a all atal amrywiol ensymau sy'n defnyddio glutamine mewn celloedd canser, gan achosi celloedd canser i "newynu i farwolaeth", tra'n gwella sytowenwyndra celloedd T yn y micro-amgylchedd tiwmor. Dangoswyd bod gan DON briodweddau gwrth-ganser mewn llygod a bodau dynol, ond yn anffodus, mae rhai celloedd iach sy'n adnewyddu'n gyflym, fel y rhai sy'n leinio'r perfedd, hefyd yn dibynnu ar glutamine. O ganlyniad, dangosodd DON wenwyndra hyd yn oed mewn meinweoedd gastroberfeddol iach, gan achosi adweithiau niweidiol fel mucositis, dolur rhydd a gwaedu gastrig, ac yn y pen draw cafodd ei adael ar gyfer datblygiad clinigol.
Felly penderfynodd ymchwilwyr Johns Hopkins addasu DON yn gemegol, gan ychwanegu "grwpiau rhagflaenol" i'w ddadactifadu a'i droi'n gyffur rhagflaenol sy'n targedu tiwmor, DRP-104. Gall y grwpiau rhagflaenol hyn gael eu torri i ffwrdd gan ensymau sy'n doreithiog mewn tiwmorau ond nid yn y perfedd. Byddai'r cyffur wedyn yn gallu targedu celloedd canser yn well heb niweidio meinwe iach. Cyhoeddwyd y canlyniadau yn Science Advances ar 16 Tachwedd, 2022 o dan y teitl "Darganfod DRP-104, cynnyrch atalydd metabolig wedi'i dargedu tiwmor" [4].
Mewn llygod, canfu'r ymchwilwyr fod y dos gweithredol o DON yn erbyn DRP-104 11 gwaith y dos gastroberfeddol a 6 gwaith y dos plasma, gan arwain at atchweliad tiwmor heb unrhyw sgîl-effeithiau gastroberfeddol. Yn ogystal, canfu'r ymchwilwyr fod DRP{3}} wedi gwella effeithiolrwydd imiwnotherapi gwrth-PD-1 mewn ffordd a oedd yn dibynnu ar gelloedd CD8 a T. Ar ben hynny, roedd y llygod a gafodd eu gwella gan monotherapi DRP-104 yn gallu atal ailymosodiad o'r tiwmor, gan awgrymu y gallai'r dull adeiladu cof imiwn. Roedd DRP{8}} hefyd wedi'i dargedu'n well at diwmorau na JHU-083, sef rhagflaenydd DON arall a ddatblygwyd gan yr un tîm.
Dywedodd awdur yr astudiaeth Dr Barbara Slusher, cyfarwyddwr y Rhaglen Darganfod cyffuriau ym Mhrifysgol Johns Hopkins, fod gobaith y gallai cynlluniau cyffuriau rhagflaenol tebyg gael eu cymhwyso i gyffuriau eraill sydd wedi methu treialon clinigol oherwydd materion gwenwyndra. Yn y cyfamser, mae DRP{0}} wedi mynd i mewn i dreialon clinigol cam I/II ar draws yr Unol Daleithiau yn seiliedig ar ei berfformiad rhagorol mewn treialon cyn-glinigol, a disgwylir iddo gael ei ddefnyddio fel un asiant neu mewn cyfuniad ag imiwnotherapi ar gyfer trin solid uwch tiwmorau.
